8-羥基喹啉（8-Hydroxyquinoline，8-HQ）是一種含氮雜環(huán)芳香化合物，其分子結(jié)構(gòu)中的酚羥基與喹啉環(huán)共軛體系賦予了雙重核心功能：自由基清除與過渡金屬離子螯合。這兩種功能精準靶向神經(jīng)退行性疾病的兩大核心病理機制——氧化應(yīng)激損傷與金屬離子失衡，因此對神經(jīng)細胞具有顯著的保護作用，在阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防與輔助干預(yù)中展現(xiàn)出重要潛力。

一、對神經(jīng)細胞的保護作用機制

神經(jīng)細胞的氧化應(yīng)激損傷與金屬離子蓄積是神經(jīng)退行性病變的始動因素，8-羥基喹啉通過多途徑協(xié)同作用，實現(xiàn)對神經(jīng)細胞的全方位保護。

1. 螯合過渡金屬離子，阻斷氧化損傷源頭

大腦組織中過量的鐵（Fe²⁺/Fe³⁺）、銅（Cu⁺/Cu²⁺）等過渡金屬離子是神經(jīng)細胞氧化損傷的核心誘因：一方面，這些離子可通過Fenton反應(yīng)催化生成毒性極強的羥自由基（·OH），攻擊神經(jīng)細胞膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)與DNA；另一方面，金屬離子失衡會導(dǎo)致α-突觸核蛋白、β-淀粉樣蛋白（Aβ）異常聚集，形成神經(jīng)毒性斑塊。

8-羥基喹啉對Fe²⁺、Cu⁺等離子具有高度選擇性的螯合能力，其分子中的氮原子與氧原子可形成穩(wěn)定的五元或六元螯合環(huán)，將游離金屬離子轉(zhuǎn)化為無毒性的螯合物。這種螯合作用從兩個層面保護神經(jīng)細胞：

直接阻斷Fenton反應(yīng)，減少羥自由基生成，降低神經(jīng)細胞的氧化應(yīng)激水平，避免細胞膜脂質(zhì)過氧化與線粒體功能損傷；

抑制金屬離子誘導(dǎo)的Aβ蛋白錯誤折疊與聚集，減少神經(jīng)毒性斑塊的形成，同時阻止聚集態(tài)蛋白對神經(jīng)突觸的破壞，維持神經(jīng)細胞的信號傳導(dǎo)功能。

體外實驗證實，0.1–0.5mmol/L的8-羥基喹啉可顯著降低大鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)的游離鐵離子濃度，使氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡率下降40%–60%。

2. 清除活性氧自由基，減輕氧化應(yīng)激損傷

神經(jīng)細胞的線粒體是活性氧自由基（ROS）的主要產(chǎn)生位點，而神經(jīng)退行性疾病患者的線粒體功能障礙會導(dǎo)致ROS大量蓄積，引發(fā)神經(jīng)細胞凋亡。

8-羥基喹啉的酚羥基可釋放氫原子，與超氧陰離子（O₂⁻·）、羥自由基（·OH）等ROS發(fā)生反應(yīng)，生成穩(wěn)定的醌式衍生物，直接清除自由基；同時其喹啉環(huán)共軛體系可通過電子轉(zhuǎn)移中和自由基的氧化活性，終止氧化鏈式反應(yīng)。與維生素E等脂溶性抗氧化劑相比，8-羥基喹啉兼具脂溶性與一定的水溶性，可同時作用于神經(jīng)細胞膜脂質(zhì)相和細胞質(zhì)水環(huán)境，清除不同亞細胞結(jié)構(gòu)中的ROS。

細胞實驗顯示，8-羥基喹啉可顯著提升氧化損傷神經(jīng)細胞內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等內(nèi)源性抗氧化酶的活性，降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）的含量，維持細胞內(nèi)氧化-還原平衡，延緩神經(jīng)細胞的衰老與凋亡。

3. 抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，減少繼發(fā)性損傷

神經(jīng)退行性疾病的進展伴隨持續(xù)的神經(jīng)炎癥，活化的小膠質(zhì)細胞會釋放腫liu壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等促炎因子，進一步加重神經(jīng)細胞損傷。

8-羥基喹啉可通過兩條途徑抑制神經(jīng)炎癥：一是通過清除自由基、螯合金屬離子，減少炎癥因子的誘導(dǎo)生成；二是直接抑制小膠質(zhì)細胞向促炎表型（M1型）極化，促進其向抗炎表型（M2型）轉(zhuǎn)化，減少促炎因子釋放，同時提升抗炎因子（如IL-10）的表達。動物實驗表明，給小鼠腹腔注射8-羥基喹啉后，其腦內(nèi)活化的小膠質(zhì)細胞數(shù)量減少30%以上，促炎因子水平顯著降低，神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷得到有效緩解。

4. 穩(wěn)定線粒體功能，維持神經(jīng)細胞能量代謝

線粒體功能障礙是神經(jīng)細胞凋亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而氧化應(yīng)激與金屬離子蓄積會直接破壞線粒體膜電位，導(dǎo)致能量代謝紊亂。

8-羥基喹啉可通過螯合線粒體基質(zhì)中的過量金屬離子，清除線粒體產(chǎn)生的ROS，保護線粒體膜的完整性與膜電位穩(wěn)定；同時促進線粒體呼吸鏈復(fù)合物的活性恢復(fù)，提升三磷酸腺苷（ATP）的生成量，保障神經(jīng)細胞的能量供應(yīng)。體外線粒體實驗證實，8-羥基喹啉可使氧化損傷的神經(jīng)細胞線粒體膜電位恢復(fù)率提升50%，ATP含量增加40%，顯著降低線粒體途徑的細胞凋亡率。

二、在神經(jīng)退行性疾病處理中的潛力

基于對神經(jīng)細胞的多重保護作用，8-羥基喹啉在多種神經(jīng)退行性疾病的干預(yù)中展現(xiàn)出明確的應(yīng)用潛力，其研究方向主要集中于以下疾病類型。

1. 阿爾茨海默病（AD）

阿爾茨海默病的核心病理特征是Aβ蛋白沉積、tau蛋白過度磷酸化及腦內(nèi)金屬離子失衡。8-羥基喹啉的金屬螯合功能可直接抑制Aβ蛋白的錯誤折疊與聚集，減少老年斑的形成；同時其抗氧化作用可減輕Aβ蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞氧化損傷，抑制tau蛋白的過度磷酸化。

動物實驗顯示，給AD模型小鼠長期灌胃8-羥基喹啉，可顯著減少其腦內(nèi)Aβ斑塊數(shù)量與tau蛋白磷酸化水平，改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力與認知功能。此外，8-羥基喹啉的衍生物（如氯碘羥喹、PBT2）已進入臨床試驗階段，部分衍生物展現(xiàn)出良好的血腦屏障穿透性與神經(jīng)保護效果，為AD的藥物研發(fā)提供了新方向。

2. 帕金森病（PD）

帕金森病的主要病理改變是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的進行性丟失，以及α-突觸核蛋白聚集形成的路易小體，其發(fā)病與腦內(nèi)鐵離子蓄積、氧化應(yīng)激密切相關(guān)。

8-羥基喹啉可通過螯合黑質(zhì)區(qū)域的過量鐵離子，清除多巴胺代謝過程中產(chǎn)生的ROS，保護多巴胺能神經(jīng)元免受氧化損傷；同時抑制α-突觸核蛋白的異常聚集，減少路易小體的神經(jīng)毒性。動物實驗證實，8-羥基喹啉可顯著提升PD模型小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的存活率，增加紋狀體多巴胺含量，改善小鼠的運動協(xié)調(diào)能力。

3. 其他神經(jīng)退行性疾病

在亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥等其他神經(jīng)退行性疾病的研究中，8-羥基喹啉同樣展現(xiàn)出潛力：其抗氧化與抗炎作用可減輕亨廷頓舞蹈癥模型小鼠的紋狀體神經(jīng)元損傷；其金屬螯合功能可抑制肌萎縮側(cè)索硬化癥相關(guān)蛋白的錯誤折疊，延緩運動神經(jīng)元的退行性變。

三、應(yīng)用限制與優(yōu)化方向

盡管8-羥基喹啉在神經(jīng)保護領(lǐng)域具有顯著潛力，但目前的應(yīng)用仍面臨諸多限制，需通過針對性優(yōu)化突破瓶頸。

1. 應(yīng)用限制

血腦屏障穿透性差：8-羥基喹啉的脂溶性不足，難以高效穿透血腦屏障，導(dǎo)致腦內(nèi)藥物濃度較低，限制了其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的療效。

生物利用度低：8-羥基喹啉水溶性差，口服后在胃腸道的吸收效率僅為15%–20%，且易被肝臟代謝清除，體內(nèi)半衰期較短。

選擇性與毒性問題：8-羥基喹啉在螯合過量金屬離子的同時，可能會螯合體內(nèi)必需的微量元素（如鋅、鐵），長期高劑量使用可能引發(fā)貧血、微量元素缺乏等副作用；此外，高濃度8-羥基喹啉對部分細胞具有輕微毒性，需嚴格控制劑量。

2. 優(yōu)化方向

結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)衍生物：通過化學(xué)修飾增強8-羥基喹啉的脂溶性與血腦屏障穿透性，同時提升其對目標金屬離子的選擇性。例如，在分子中引入疏水基團或靶向配體（如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合肽），可顯著提高藥物的腦內(nèi)富集濃度。

制劑技術(shù)提升生物利用度：采用納米微膠囊、脂質(zhì)體、腦靶向遞藥系統(tǒng)等制劑技術(shù)，包裹8-羥基喹啉或其衍生物，提升口服吸收效率與血腦屏障穿透能力，同時降低全身毒性。

聯(lián)合用藥策略：將8-羥基喹啉與其他神經(jīng)保護劑（如抗氧化劑、抗炎藥、膽堿酯酶抑制劑）聯(lián)合使用，實現(xiàn)協(xié)同增效，降低單一藥物的使用劑量，減少副作用。

8-羥基喹啉通過金屬離子螯合、自由基清除、抗炎、線粒體保護的多途徑協(xié)同作用，實現(xiàn)對神經(jīng)細胞的強效保護，其作用機制精準靶向神經(jīng)退行性疾病的核心病理環(huán)節(jié)，在阿爾茨海默病、帕金森病等疾病的干預(yù)中展現(xiàn)出巨大潛力。未來通過結(jié)構(gòu)修飾、制劑優(yōu)化與聯(lián)合用藥策略的創(chuàng)新，8-羥基喹啉及其衍生物有望成為神經(jīng)退行性疾病預(yù)防與處理的重要候選藥物，為神經(jīng)退行性疾病患者帶來新的處理希望。

本文來源于黃驊市信諾立興精細化工股份有限公司官網(wǎng) http://m.gdctc.cn/